除了人類和靈長類以外的哺乳類動物,到底有沒有經期和更年期?
大部分的哺乳類動物並沒有經期,牠們的是發情期(estrus cycle)。人類的月經是指子宮內膜,連同血液和組織經由陰道脫落,而動物的發情期則是子宮內膜被重新吸收,而不是脫落。由於這些哺乳類動物沒有所謂的月經(menstruation),因此在定義上便不算有更年期(menopause),但這不代表牠們沒有生殖器官老化,無法生育的情形,這個因老化而停止排卵的現象為 oopause。
要如何知道動物是否 oopause?在正常排卵期間,一個或多個卵母細胞(oocytes)會從卵巢中的卵泡中釋放出來。之後,卵巢中每個排卵後的卵泡殘餘物會轉變成黃體(corpus luteum),最後黃體會退化並轉變為白體(corpus albicans)。在大多數物種中,白體會被吸收回體內。因此,最直接的方法是根據卵泡或黃、白體的數量,可以得知卵巢中可用的卵泡有多少,以及最近是否排卵。間接的方法則是測量牠們的經期或發情期的長短及週期,這些可以透過賀爾蒙、陰道細胞和發情時間等等得知。除此之外,可以由牠們的生育能力和停止生育後的存活時間長短來得知,也就是 PrR (post-reproductive representation),即停止生育後到死亡前的時間,在整個壽命中的比例為多少。
目前所知有更年期的動物只有人類和鯨魚。不過,由最近發表的兩篇研究可知,很多哺乳類動物其實有更年期。
德國癌症中心(German Cancer Research Center)的研究團隊發現很多哺乳動物在生育能力停止後還活了很長一段時間,例如人類的壽命長到可以經歷更年期,如果動物大多數在更年期之前就死亡的話,可能就無法得知牠們是否有更年期,例如母黑猩猩生到最後一刻的這種,就會被認為沒有更年期。他們先是發現實驗老鼠有這種現象,常常在最後一次生育後還活了很久,似乎也有更年期。他們很好奇是否其他動物也有更年期,於是便收集哺乳動物相關的論文來做資料分析,其中涵蓋了超過 70 種物種,結果發現 80% 以上的物種在停止生育後仍存活了很久,包括馬、家貓、非洲和亞洲象、老鼠和黑猩猩等,都有更年期。如果更年期的定義是動物活得夠老到停止排卵後還活著,而不是被獵捕者殺死或病死的話,由這篇研究可知,很多哺乳類動物是有更年期的。
另一篇研究提供的「哺乳類也有更年期」的證據是黑猩猩(chimpanzee),雖然很多研究顯示,母黑猩猩是生到生命的最後一刻,但是烏干達雞巴萊國家公園(Kibale National Park)裡的野生母黑猩猩 Marlene 卻和大家以為的不一樣,牠最後一次生小孩是在 23 年前,也就是說牠早就更年期了。
一個由加州大學 UCLA 和亞利桑那州立大學(Arizona State University)等等合作的研究團隊追蹤了雞巴萊國家公園裡野生 Ngogo 族群中 的 185 隻母黑猩猩長達 21 年的時間(1995–2016),牠們的年齡介於 14 歲(剛成年)到 67 歲之間,研究團隊在分析了其生育率和死亡率後,計算出牠們的 PrR。
他們發現,有不少母黑猩猩的壽命超過牠們最後一次生育,也就是說牠們在最後一次生育後還活了一段時間,表示牠們並沒有生到生命的最後一刻。透過猩口普查,科學家們得到了母黑猩猩在最後一次生育後還活了多久的數據,即在最後一次生育後平均還活了八年,大概佔了牠們成年期約 20% 的時間。不過,跟人類比算短的了,人類在最後一次生育後到死亡的時間大概佔了 40% 到 70%,殺人鯨的則佔了約 30%。
在人類身上,要知道是否更年期可由濾泡刺激素(FSH, follicle-stimulating hormone)和黃體促素(LH, luteinizing hormone)增加,以及雌激素(estrogens)和黃體素(progestins)下降而知。研究團隊為了想知道黑猩猩是否也有類似人類的更年期,檢測了其中 66 隻母黑猩猩尿液中的四種性賀爾蒙濃度。結果發現,母黑猩猩在 30 歲過後生殖力就開始下降,50 歲之後就不再生育,而且這些黑猩猩很多都活超過 50 歲。跟人類一樣,牠們進入更年期後,濾泡刺激素和黃體促素上升,雌激素和黃體素下降。
為什麼 Ngogo 族群裡的母黑猩猩可以停止生育後還活很久,但其他的黑猩猩族群就沒有這樣,至今仍是個謎。作者表示,這有可能是因為 Ngogo 的黑猩猩過太爽,生活環境中沒有天敵外,每天吃很好,也鮮少有人類和其他黑猩猩社群來打攪,所以可以在停止生育後還活到 60 幾歲,不然通常野生的黑猩猩很少能活超過 50 歲。那,為什麼人類有更年期呢?最為人知的原因就是「阿嬤假說 (grandmother hypothesis)」,因為老人就算沒有小孩,還是可以玩孫子,但這在黑猩猩身上不成立,因為黑猩猩的女兒成年後就離家了。
Articles:
New Scientist | Most mammals go through the menopause - if they live long enough
Science | Menopause may be widespread among mammals, challenging famed hypothesis
References:
BM Wood, JD Negrey, JL Brown et al. Demographic and hormonal evidence for menopause in wild chimpanzees. Science (2023) DOI: 10.1126/science.add5473
I Winkler & A Goncalves. Do mammals have menopause? Cell (2023) DOI: 10.1016/j.cell.2023.09.026
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2024年3月8日 星期五
2024年1月1日 星期一
拉格啤酒是怎麼開始流行的?
大家喜歡喝啤酒嗎?喜歡喝哪種呢?知道啤酒的來源嗎?
啤酒大致分成兩種,拉格(Larger)和艾爾(Ale),而拉格啤酒佔所有啤酒銷售量的 90%。
兩者不同的地方不只在發酵過程,他們用的酵母菌株也不一樣。艾爾啤酒用的是大部分人所熟知的啤酒酵母 S. cerevisiae,做酵母菌實驗的人應該都用過這株酵母,但拉格啤酒用的酵母菌株的來源則是個謎。
根據對歷史釀酒記錄和酵母菌的基因史的綜合分析,用於釀造大多數現代拉格啤酒的酵母是於 1602 年至 1615 年間,在最初的慕尼黑皇家啤酒廠(Munich Hofbräuhaus)的地窖中,混合白啤酒和棕色啤酒的酵母漿時產生的。
十七世紀的釀酒師雖然不知道酵母的存在,但他們發現這種新的混合物很受歡迎,它像淺色啤酒一樣發酵強勁,但像深色啤酒一樣能耐受較低的溫度。在小冰河時期,也就是公元 1300 年至 1850 年左右,該地區的溫度急遽下降,而這株酵母菌耐低溫的特性意味著人們可以在北半球的春天早期釀造出乾淨口感的拉格啤酒,
關於拉格啤酒酵母菌的起源,主要的線索是來自 2016 年時,研究人員分析了 120 種拉格啤酒和愛爾啤酒酵母菌的基因,想整理出它的族譜,最後發現這株用來釀拉格啤酒的 S. pastorianus 是釀小麥啤酒(wheat ales)的酵母菌 S. cerevisiae 和釀棕色啤酒的酵母菌 S. eubayanus 的混種。2019 年時,VIB–KU Leuven Center for Microbiology 的微生物遺傳學家 Kevin Verstrepen 和他的同事分析後表示,這株混種酵母菌大約起源於 16 世紀中葉,可能來自巴伐利亞,因為它的 DNA 中來自於酵母菌 S. cerevisiae 的片段最接近巴伐利亞的那些菌株。
受到這些結果的啟發,慕尼黑工業大學(Technical University of Munich)釀酒微生物學家馬 Mathias Hutzler、已故生物化學家 Franz Meußdoerffer 和釀酒科學家 Martin Zarnkow 翻遍了酒廠的歷史記錄和德語古籍,甚至還在巴伐利亞各地的酒廠地窖中搜尋古老的酵母樣品,想找出兩種酵母菌混合的可能地點。
最後,他們拼湊出了這株混種酵母的歷史:
Apple Podcast: 拉格啤酒的由來
Articles:
Science | Modern lager arose when a beer and an ale met in a Munich brewhouse (April 2023)
Publications:
M Hutzler, JP Morrissey, A Laus, F Meussdoerffer & M Zarnkow. A new hypothesis for the origin of the lager yeast Saccharomyces pastorianus. FEMS Yeast Research (2023) DOI: 10.1093/femsyr/foad023
啤酒大致分成兩種,拉格(Larger)和艾爾(Ale),而拉格啤酒佔所有啤酒銷售量的 90%。
兩者不同的地方不只在發酵過程,他們用的酵母菌株也不一樣。艾爾啤酒用的是大部分人所熟知的啤酒酵母 S. cerevisiae,做酵母菌實驗的人應該都用過這株酵母,但拉格啤酒用的酵母菌株的來源則是個謎。
根據對歷史釀酒記錄和酵母菌的基因史的綜合分析,用於釀造大多數現代拉格啤酒的酵母是於 1602 年至 1615 年間,在最初的慕尼黑皇家啤酒廠(Munich Hofbräuhaus)的地窖中,混合白啤酒和棕色啤酒的酵母漿時產生的。
十七世紀的釀酒師雖然不知道酵母的存在,但他們發現這種新的混合物很受歡迎,它像淺色啤酒一樣發酵強勁,但像深色啤酒一樣能耐受較低的溫度。在小冰河時期,也就是公元 1300 年至 1850 年左右,該地區的溫度急遽下降,而這株酵母菌耐低溫的特性意味著人們可以在北半球的春天早期釀造出乾淨口感的拉格啤酒,
關於拉格啤酒酵母菌的起源,主要的線索是來自 2016 年時,研究人員分析了 120 種拉格啤酒和愛爾啤酒酵母菌的基因,想整理出它的族譜,最後發現這株用來釀拉格啤酒的 S. pastorianus 是釀小麥啤酒(wheat ales)的酵母菌 S. cerevisiae 和釀棕色啤酒的酵母菌 S. eubayanus 的混種。2019 年時,VIB–KU Leuven Center for Microbiology 的微生物遺傳學家 Kevin Verstrepen 和他的同事分析後表示,這株混種酵母菌大約起源於 16 世紀中葉,可能來自巴伐利亞,因為它的 DNA 中來自於酵母菌 S. cerevisiae 的片段最接近巴伐利亞的那些菌株。
受到這些結果的啟發,慕尼黑工業大學(Technical University of Munich)釀酒微生物學家馬 Mathias Hutzler、已故生物化學家 Franz Meußdoerffer 和釀酒科學家 Martin Zarnkow 翻遍了酒廠的歷史記錄和德語古籍,甚至還在巴伐利亞各地的酒廠地窖中搜尋古老的酵母樣品,想找出兩種酵母菌混合的可能地點。
最後,他們拼湊出了這株混種酵母的歷史:
- 大概 13,000 千年以前,Levant (現今敘利亞雅那區)就有釀酒的紀錄,這應該是啤酒的起源。
- 中世紀(Middle Ages, 476 A.D - 1400~1450):雖然那時候沒有現代科學,但已經知道發酵需要用酵母菌。這時也已知酵母會沈澱在發酵桶底部,但在某些特殊情況下,上層發酵的 S. cerevisiae 也會沈澱。
上層發酵是歐洲最初用來釀啤酒的方法,包括波希米亞地區(布拉格),而下層發酵則是在十四世紀的時候才開始普遍,主要在 Franconia (巴伐利亞北部) 和 Upper Palatinate (巴伐利亞東部),這些地區是上下層酵母菌混在一起用,因此溫度成為關鍵,釀造者可以取上層或下層的酵母菌作為下次釀酒的種子。
上層發酵(bottom-fermented)是指在發酵過程中,酵母菌會浮到麥汁表面,使啤酒上層有一層蓬松的泡沫;而下層發酵(bottom-fermented)是指發酵得比較平靜,並沉積在容器的底部。 - 十二、十三世紀左右,專業釀酒技術開始出現於中北歐,大家對酵母菌和啤酒發酵才產生興趣。這時候啤酒主要是用大麥和啤酒花釀造的,之後的釀酒技術產生了一種新的啤酒,需要較長的發酵和較低的溫度,產生的新啤酒種類為拉格啤酒(mixed yeast cultures, pre-S. pastorianus modern lager yeast time)。而這個最原始的拉格啤酒不久便取代了舊啤酒,因為它較穩定,所以適合運送。新啤酒分成兩種:Märzen 是在春夏之前的三月釀造,overseas 則是穩定和適合外銷的啤酒。
- 十三世紀到十七世紀時,由於氣候較冷,較適合釀下層發酵啤酒。
- 十四世紀的時候,大麥取代燕麥為釀啤酒的原料。
- 十五、十六世紀的時候,由於各種原因,中歐開始大喝啤酒,也因此在地的啤酒廠開始興盛起來,每個啤酒廠根據配方(大麥、小麥和燕麥的比例)、技術和酵母菌的不同都有自己獨特的風味。
1516 年的時候,由於巴伐利亞啤酒純淨法(Beer Purity Law of 1516)規定在寒冷的春季時,釀酒廠只能用大麥(barley)和啤酒花(hops)去釀下層發酵啤酒,這樣在食物短缺時還有小麥可以用來做麵包,因此下層發酵成為巴伐利亞主要的釀造法。當時只有只有兩個下巴伐利亞的貴族家族保留釀造白啤酒(Weißbier)的權利,而這間啤酒屋是 17 世紀初唯一被允許釀造大量上層發酵的白愛爾啤酒的釀酒廠。 - 1602 年的時候,巴伐利亞公爵 Maximilian 從波希米亞貴族家庭那裡奪取了小麥白啤酒的釀造權,然後把這株酵母和帶到了慕尼黑皇家啤酒廠(Munich Hofbräuhaus),並找了來自 Einbeck 的白啤酒釀酒大師 Elias Pichler,在這裡 S. pastorianus 和 S. eubayanus 這兩株酵母菌結合了,這時候 S. eubayanus 已被用於下層發酵啤酒。1602 年到 1607 年,來自巴伐利亞的 Schwarzach 市和 Lower Saxony 的 Einbeck 市的釀酒師都跑到慕尼黑慕尼黑皇家啤酒屋,這家釀酒廠本來白啤酒和棕色啤酒都釀,五年後白啤酒的釀造轉移到 Platzl 的新的釀酒廠 Weißes Hofbräuhaus,後來 1808 年的時候,原本的皇家啤酒廠被併到 Weißes Hofbräuhaus。
- 1883 年的時候,Carlsberg Research Laboratory 的真菌學家 Emil Christian Hansen 純化出這種混合酵母,並以法國化學家 Louis Pasteur 的名字命名為 Saccharomyces pastorianus。Hansen 純化的菌株帶起了啤酒革命,因為釀酒師可以因此固定釀出同樣高品質的拉格啤酒。在此之前,野生的酵母菌株有時會污染麥汁,導致啤酒病(beer sickness)和胃腸不適。純化過後的 S. pastorianus 迅速取代了之前的酵母菌株,目前大部分的拉格啤酒都是用此菌株釀造。
Apple Podcast: 拉格啤酒的由來
Articles:
Science | Modern lager arose when a beer and an ale met in a Munich brewhouse (April 2023)
Publications:
M Hutzler, JP Morrissey, A Laus, F Meussdoerffer & M Zarnkow. A new hypothesis for the origin of the lager yeast Saccharomyces pastorianus. FEMS Yeast Research (2023) DOI: 10.1093/femsyr/foad023
2023年12月31日 星期日
什麼體質會比較容易害喜?
什麼體質的人會特別容易害喜呢?又,為什麼有的人特別嚴重(hyperemesis gravidarum, HG),甚至要住院呢?
最近有篇刊在 Nature 的研究顯示,這都是因為胎兒產生的 GDF15 (Growth differentiation factor 15) 造成的,懷孕前媽媽血液中的 GDF15 含量會影響懷孕期間對該賀爾蒙的敏感性,對該賀爾蒙越敏感的人,孕吐就越嚴重。
GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員,主要表現在肝臟和腎臟,當細胞遭受到壓力時便會產生,例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。GDF15 的受器為 GFRAL/RET,它和受器結合後會讓人產生噁心和嘔吐的等等反應。之前的老鼠實驗顯示,被施打 GDF15 的老鼠飲食攝取會減少,進而達到減重的效果,血糖控制也有所改善。
相關文章:另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15
那它和害喜有什麼關係?
之前有研究發現,女性在懷孕時,血液中由胎兒產生的 GDF15 會升高。跟沒什麼害喜症狀的媽媽相比,害喜症狀嚴重的媽媽的血中 GDF15 濃度較高。有些學者認為,這種由賀爾蒙引起的孕吐,尤其是在聞到某些味道後就會想吐,可能是為了要避免媽媽吃到對胎兒不好的食物。另外,研究團隊之前也發現一種罕見的 GDF15 突變,C211G 突變會使 GDF15 無法被分泌出來,帶有這個突變的人,其血中的 GDF15 含量比正常人少了 50% 以上。若女性的兩個 GDF15 基因都帶有 C211G 突變的話,害喜症狀嚴重的機率比較高。
之前有研究發現,GDF15 帶有 H202D 這個變異的女性,害喜的症狀比較嚴重。
他們募集了帶有這個變異的孕婦,以藉此區分孕婦血液中媽媽和胎兒的 GDF15。在分析了血液中 GDF15 濃度和比對問卷調查結果後,發現相較於沒什麼害喜的孕婦,孕吐症狀比較嚴重的女性,血中的 GDF15 濃度比較高,表示 GDF15 含量和害喜的嚴重程度有關,而且這些高 GDF15 的媽媽中,有超過 50 位害喜症狀嚴重到住院。另外,透過分析 GDF15 的片段,研究團隊可以分辨出媽媽和胎兒的 GDF15,並發現在懷孕初期,媽媽的 GDF15 會增加,但會慢慢減少,不過整體來說,媽媽自產的 GDF15 佔少數,大部分都是胎兒產生的 GDF15。
為了進一步驗證 GDF15 對害喜程度的影響,他們找來了帶有 C211G 突變的女性,前面提過這些人血液中的 GDF15 較少。他們發現,帶有 C211G 突變的媽媽,如果她的胎兒的 GDF15 是正常沒有突變的的,那她的害喜症狀就很嚴重(10/10 有嚴重害喜 HG);如果她的胎兒也帶有 C211G 突變,那只有約五成的人會有害喜症狀(4/7)。他們另外找來相反的對照組,為 20 位有地中海貧血的孕婦,這些人血液中的 GDF15 濃度較高,結果發現這些人中只有 5% 的人有孕吐症狀。也就是說,如果媽媽本來的 GDF15 就高的話,那就不太會因為懷孕時胎兒產生大量的 GDF15 而有嚴重的孕吐。
在動物實驗中,也有類似情形。老鼠先打了一劑長效型 GDF15 後,只有第一天的食慾會下降,之後三天內血液中的 GDF15 含量會升高 47 倍,三天後再打一劑高劑量的 GDF15 後,食慾下降的情形就沒那麼嚴重;相較之下,沒有先打一劑長效型 GDF15 的老鼠,在打了高劑量的 GDF15 後就會吃很少,而且體重減輕。野生鼠如果被打低劑量的 GDF15,通常食慾不會下降,但不帶有 GDF15 基因的老鼠如果被打低劑量的 GDF15,食慾就會下降。也就是說,如果血液中如果有較多的 GDF15 的話,對 GDF15 的敏感度會比較低,當血液中的 GDF15 突然升高的話,噁心的反應就不會很大。
Take home msg: 懷孕前先來一點 GDF15,讓你沒孕吐煩惱。
Articles:
Science | Sensitivity to hormone made by fetus may drive severe pregnancy sicknes (2023)
Publication:
M Fejzo, N Rocha, I Cimino et al. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06921-9
最近有篇刊在 Nature 的研究顯示,這都是因為胎兒產生的 GDF15 (Growth differentiation factor 15) 造成的,懷孕前媽媽血液中的 GDF15 含量會影響懷孕期間對該賀爾蒙的敏感性,對該賀爾蒙越敏感的人,孕吐就越嚴重。
GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員,主要表現在肝臟和腎臟,當細胞遭受到壓力時便會產生,例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。GDF15 的受器為 GFRAL/RET,它和受器結合後會讓人產生噁心和嘔吐的等等反應。之前的老鼠實驗顯示,被施打 GDF15 的老鼠飲食攝取會減少,進而達到減重的效果,血糖控制也有所改善。
相關文章:另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15
那它和害喜有什麼關係?
之前有研究發現,女性在懷孕時,血液中由胎兒產生的 GDF15 會升高。跟沒什麼害喜症狀的媽媽相比,害喜症狀嚴重的媽媽的血中 GDF15 濃度較高。有些學者認為,這種由賀爾蒙引起的孕吐,尤其是在聞到某些味道後就會想吐,可能是為了要避免媽媽吃到對胎兒不好的食物。另外,研究團隊之前也發現一種罕見的 GDF15 突變,C211G 突變會使 GDF15 無法被分泌出來,帶有這個突變的人,其血中的 GDF15 含量比正常人少了 50% 以上。若女性的兩個 GDF15 基因都帶有 C211G 突變的話,害喜症狀嚴重的機率比較高。
之前有研究發現,GDF15 帶有 H202D 這個變異的女性,害喜的症狀比較嚴重。
他們募集了帶有這個變異的孕婦,以藉此區分孕婦血液中媽媽和胎兒的 GDF15。在分析了血液中 GDF15 濃度和比對問卷調查結果後,發現相較於沒什麼害喜的孕婦,孕吐症狀比較嚴重的女性,血中的 GDF15 濃度比較高,表示 GDF15 含量和害喜的嚴重程度有關,而且這些高 GDF15 的媽媽中,有超過 50 位害喜症狀嚴重到住院。另外,透過分析 GDF15 的片段,研究團隊可以分辨出媽媽和胎兒的 GDF15,並發現在懷孕初期,媽媽的 GDF15 會增加,但會慢慢減少,不過整體來說,媽媽自產的 GDF15 佔少數,大部分都是胎兒產生的 GDF15。
為了進一步驗證 GDF15 對害喜程度的影響,他們找來了帶有 C211G 突變的女性,前面提過這些人血液中的 GDF15 較少。他們發現,帶有 C211G 突變的媽媽,如果她的胎兒的 GDF15 是正常沒有突變的的,那她的害喜症狀就很嚴重(10/10 有嚴重害喜 HG);如果她的胎兒也帶有 C211G 突變,那只有約五成的人會有害喜症狀(4/7)。他們另外找來相反的對照組,為 20 位有地中海貧血的孕婦,這些人血液中的 GDF15 濃度較高,結果發現這些人中只有 5% 的人有孕吐症狀。也就是說,如果媽媽本來的 GDF15 就高的話,那就不太會因為懷孕時胎兒產生大量的 GDF15 而有嚴重的孕吐。
在動物實驗中,也有類似情形。老鼠先打了一劑長效型 GDF15 後,只有第一天的食慾會下降,之後三天內血液中的 GDF15 含量會升高 47 倍,三天後再打一劑高劑量的 GDF15 後,食慾下降的情形就沒那麼嚴重;相較之下,沒有先打一劑長效型 GDF15 的老鼠,在打了高劑量的 GDF15 後就會吃很少,而且體重減輕。野生鼠如果被打低劑量的 GDF15,通常食慾不會下降,但不帶有 GDF15 基因的老鼠如果被打低劑量的 GDF15,食慾就會下降。也就是說,如果血液中如果有較多的 GDF15 的話,對 GDF15 的敏感度會比較低,當血液中的 GDF15 突然升高的話,噁心的反應就不會很大。
Take home msg: 懷孕前先來一點 GDF15,讓你沒孕吐煩惱。
Articles:
Science | Sensitivity to hormone made by fetus may drive severe pregnancy sicknes (2023)
Publication:
M Fejzo, N Rocha, I Cimino et al. GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06921-9
2023年12月22日 星期五
另一種新型減肥藥的可能 -- GDF15
也許減肥過的人都知道,減重的時候,身體的代謝會變慢,在你減了 10 % 的體重後,代謝率會每天降低 200-300 卡路里,因此即使你繼續減少卡路里的攝取,體重會越來越難減,這個現象稱為適應性產熱效應(adaptive thermogenesis),但背後的機制並不清楚。
加拿大 McMaster University 的研究團隊解開了這個謎團,並發現了一個解法,一個不但可以減重,還可以維持代謝率的藥物,研究結果發表在六月的 Nature。他們發現一個叫 GDF15 (growth/differentiation factor 15)的蛋白會刺激肌肉細胞燃燒更多熱量,進而達到減重的效果。
GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員,GDF15 主要表現在肝臟和腎臟,當細胞遭受到壓力時便會產生,例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。在之前的老鼠實驗裡,當研究團隊把合成的 GDF15 打進肥胖老鼠體內後,GDF15 會和受體 GFRAL (GDNF family receptor α–like) 結合,啟動細胞的訊息傳遞,老鼠的飲食攝取會減少,不但瘦下來了,血糖控制也有所改善。而後,Steinberg 的研究團隊發現第二型糖尿病藥物 metformin 會刺激 GDF15 的分泌,並且降低老鼠的食慾,但不清楚其機制,然後再查了 GDF15 的功能之後,心想這三小,因為 GDF15 升高會增加癌症、心臟病、中風和死亡風險,但卻有研究表示 metformin 和長壽有關?!就在他們百思不得其解的時候,有篇刊在 Science 的研究顯示,GDF15 會降低癌症患者的食慾,於是他們猜想,也許 GDF15 控制代謝的功能和降低食慾是各自獨立的。
他們把老鼠分成兩組,一組注射的 GDF15,另一組則沒有,然後在兩週的期間內,GDF15 組吃什麼,沒注射 GDF15 的那一組就吃什麼,結果如其所料,兩組的體重皆下降了 5%。但是!當他們把實驗延長了四個禮拜後,沒注射 GDF15 的老鼠在減重上遇到了瓶頸,就跟大多數減肥的人一樣,節食剛開始的時候體重的確會下降,但之後就會卡關,雖然仍然繼續節食,但體重卻無法再下降,這些老鼠的代謝率下降,但體重沒有跟著下降。然而,注射了 GDF15 的老鼠的體重卻繼續下降,低劑量組的老鼠體重減了 15%,也就是降到原本體重的 85%,高劑量組的則是減少了 24%。
他們用基因改造的方式移除老鼠腦中 GDF15 的受體,結果顯示其受體在熱量消耗中扮演著重要的角色,但卻不解其中的關聯。是透過甲狀腺素嗎?不是。是皮質醇嗎?不是。棕色脂肪細胞燃燒的熱量也沒增加,難道是肌肉?在超過一年的研究之後,他們發現是交感神經系統(sympathetic nervous system)。透過刺激交感神經系統,GDF15 會使肌肉釋放出的鈣離子增加,而這個過程需要很多的 ATP 來調控鈣離子,要用掉很多 ATP 的話,就會需要燃燒很多熱量。當研究人員比較了兩組老鼠的肌肉量後發現,只有節食、沒有注射 GDF15 的老鼠減掉的不只脂肪,還有肌肉,但是有注射 GDF15 的老鼠,牠們的肌肉還在!而這是和 GLP-1 agonists 最大的不同點。
GLP-1 agonists 是什麼呢?就是近期最被看好的減肥藥,Novo Nordisk 的 Wegovy® (semaglutide) 和瘦瘦筆 Saxenda® (liraglutide),以及 Eli Lilly 的新藥 Mounjaro™ (tirzepatide) 都是屬於 GLP-1 agonists,主要是在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌。
相關文章:Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy?
不過,Eli Lilly 不只有 Mounjaro,它也有 GFRAL agonist,它的 LY3463251 在第二期量床試驗中,雖然有顯著降低食慾,在減輕體重上的效果卻還好,因此需要更多的研究,才能知道如何增進它在人類上的減重效果,畢竟 GLP-1R agonist 也不是一開始效果就這麼好,科學家花了二十年才有如今的成果,GFRAL agonist 的未來還是充滿希望。
Articles:
FIERCE Biotech|Protein revs up metabolism to help mice lose weight, keep muscle (2023)
Publication:
D Wang, LK Townsend, GJ DesOrmeaux et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06249-4
D Wang, EA Day, LK Townsend et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol (2021) DOI: 10.1038/s41574-021-00529-7
加拿大 McMaster University 的研究團隊解開了這個謎團,並發現了一個解法,一個不但可以減重,還可以維持代謝率的藥物,研究結果發表在六月的 Nature。他們發現一個叫 GDF15 (growth/differentiation factor 15)的蛋白會刺激肌肉細胞燃燒更多熱量,進而達到減重的效果。
GDF15 是 TGFβ superfamily 的一員,GDF15 主要表現在肝臟和腎臟,當細胞遭受到壓力時便會產生,例如缺氧(hypoxia)和耐力運動(endurance exercise)。在之前的老鼠實驗裡,當研究團隊把合成的 GDF15 打進肥胖老鼠體內後,GDF15 會和受體 GFRAL (GDNF family receptor α–like) 結合,啟動細胞的訊息傳遞,老鼠的飲食攝取會減少,不但瘦下來了,血糖控制也有所改善。而後,Steinberg 的研究團隊發現第二型糖尿病藥物 metformin 會刺激 GDF15 的分泌,並且降低老鼠的食慾,但不清楚其機制,然後再查了 GDF15 的功能之後,心想這三小,因為 GDF15 升高會增加癌症、心臟病、中風和死亡風險,但卻有研究表示 metformin 和長壽有關?!就在他們百思不得其解的時候,有篇刊在 Science 的研究顯示,GDF15 會降低癌症患者的食慾,於是他們猜想,也許 GDF15 控制代謝的功能和降低食慾是各自獨立的。
他們把老鼠分成兩組,一組注射的 GDF15,另一組則沒有,然後在兩週的期間內,GDF15 組吃什麼,沒注射 GDF15 的那一組就吃什麼,結果如其所料,兩組的體重皆下降了 5%。但是!當他們把實驗延長了四個禮拜後,沒注射 GDF15 的老鼠在減重上遇到了瓶頸,就跟大多數減肥的人一樣,節食剛開始的時候體重的確會下降,但之後就會卡關,雖然仍然繼續節食,但體重卻無法再下降,這些老鼠的代謝率下降,但體重沒有跟著下降。然而,注射了 GDF15 的老鼠的體重卻繼續下降,低劑量組的老鼠體重減了 15%,也就是降到原本體重的 85%,高劑量組的則是減少了 24%。
他們用基因改造的方式移除老鼠腦中 GDF15 的受體,結果顯示其受體在熱量消耗中扮演著重要的角色,但卻不解其中的關聯。是透過甲狀腺素嗎?不是。是皮質醇嗎?不是。棕色脂肪細胞燃燒的熱量也沒增加,難道是肌肉?在超過一年的研究之後,他們發現是交感神經系統(sympathetic nervous system)。透過刺激交感神經系統,GDF15 會使肌肉釋放出的鈣離子增加,而這個過程需要很多的 ATP 來調控鈣離子,要用掉很多 ATP 的話,就會需要燃燒很多熱量。當研究人員比較了兩組老鼠的肌肉量後發現,只有節食、沒有注射 GDF15 的老鼠減掉的不只脂肪,還有肌肉,但是有注射 GDF15 的老鼠,牠們的肌肉還在!而這是和 GLP-1 agonists 最大的不同點。
GLP-1 agonists 是什麼呢?就是近期最被看好的減肥藥,Novo Nordisk 的 Wegovy® (semaglutide) 和瘦瘦筆 Saxenda® (liraglutide),以及 Eli Lilly 的新藥 Mounjaro™ (tirzepatide) 都是屬於 GLP-1 agonists,主要是在血糖升高的時候刺激體內胰島素的分泌。
相關文章:Eli Lilly 的新型減重藥未來是否會打敗 Wegovy?
不過,Eli Lilly 不只有 Mounjaro,它也有 GFRAL agonist,它的 LY3463251 在第二期量床試驗中,雖然有顯著降低食慾,在減輕體重上的效果卻還好,因此需要更多的研究,才能知道如何增進它在人類上的減重效果,畢竟 GLP-1R agonist 也不是一開始效果就這麼好,科學家花了二十年才有如今的成果,GFRAL agonist 的未來還是充滿希望。
Articles:
FIERCE Biotech|Protein revs up metabolism to help mice lose weight, keep muscle (2023)
Publication:
D Wang, LK Townsend, GJ DesOrmeaux et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature (2023) DOI: 10.1038/s41586-023-06249-4
D Wang, EA Day, LK Townsend et al. GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol (2021) DOI: 10.1038/s41574-021-00529-7
2023年12月3日 星期日
山地大猩猩的猩生逆境和社會安全網
每每發生什麼社會案件,像是青少年誤入歧途等等,就會有人說,要是他們在遭遇逆境時,有完善的社會安全網,也許可以拉他們一把。
社會安全網不只在人類社會中,為的是幫助人們度過逆境,在猩猩的社會中也是。
是的,大猩猩也有逆境,也有社會安全網。
圖片來源:World Wild Life
1978 年時,年僅四歲的一隻名為 Titus 的山地大猩猩(mountain gorilla)居住在東非的 Virunga 山脈,經歷了一系列不可思議的悲劇。牠的父親和兄弟被偷獵者殺害,隨著牠的部落重新組合,加上雄性大猩猩爭奪主導地位,另一隻大猩猩殺害了牠的妹妹。牠的母親和姐姐逃離了危險的情況,將牠留在新的社會秩序中照料自己。雖然之前有研究顯示,靈長類動在年幼時若經歷許多逆境,往往會活得較短,但是在 Titus 身上卻有不同的結果。牠不只與部落中剩下的成員建立了新的聯繫,最後還繁衍出比任何其他已知大猩猩更多的後代,在 2009 年去世時享年 35 歲,這對大猩猩來說是相當長壽的。
從很多跨領域的研究裡知道,早期生活逆境(early-life adversity, ELA)是許多物種的主要選擇壓力,且會影響健康和壽命。今年有一篇研究是根據保育組織 Dian Fossey Gorilla Fund (DFGF) 研究人員收集的數十年數據,分析了 DFGF 在 Rwanda 火山國家公園的 253 隻山地大猩猩的 55 年記錄,探討六種假定的 ELA 來源對生存的影響。
這六個大猩猩個逆境為:
1. 喪失父親 (paternal loss)
2. 喪失母親 (maternal loss)
3. 群體成員的幼猩被殺 (infanticide of a group member)
4. 群體的不穩定 (group instability)
5. 缺乏同齡的猩猩 (few age-mates)
6. 兄弟姐妹互相競爭 (a competing sibling)
從經歷了六個逆境的 Titus 身上可以看見,大猩猩有從早年逆境中重新振作的罕見能力。不論年幼的山地大猩猩的生活有多麼痛苦,如果這些靈長類動物能夠成年(在這項研究中定義為六歲),它們的壽命與其他大猩猩一樣長。事實上,像 Titus 這樣經歷了六種或全部逆境因素的大猩猩往往比同齡的猩猩活得更久,也許這是因為克服如此多逆境需要特別強壯、健康的動物。
山地大猩猩能夠在年幼時遭遇困境後仍然成長茁壯的原因尚不十分清楚,不過可能跟牠們的社會安全網有關。牠們生活在緊密結合的社群中,社交結構相對靈活,同一群體內就算有多位成年雄性大猩猩也能夠和諧地生活,即使領地有重疊,群體間也傾向於互相容忍。此外,這些猩猩生活的地方是受政府保護的,因此有豐富的食物來源,不需要擔心沒東西吃。
母親對哺乳動物在營養獨立之前的生存至關重要,但許多社會性哺乳動物在營養獨立後仍與母親共同居住。在這些物種中,之後如果失去母親所引起的社會逆境會大幅降低個體的適應能力。在另一篇研究中,探討了山地大猩猩(Gorilla beringei)在經歷喪母的這個逆境時,社會安全網如何幫牠度過。
幾年前,有四隻母山地大猩猩離家出走,不僅離開了牠的伴侶,一隻生病的銀背大猩猩,同時也拋棄了尚未學會覓食的幼兒,大多數被母親遺棄的哺乳動物都有早死的風險。不過,這些小猩猩的叔叔,一隻名叫 Kubaha 的雄性大猩猩開始照顧牠們,並讓牠們睡在牠的窩裡。
註:山地大猩猩在三歲半前為幼兒,八歲為成年,在十二歲後,背部的毛會變成銀色,因此被叫銀背(silverback)。
這篇研究指出,像 Kubaha 這樣願意當寄養父親的情況在山地大猩猩常常中相當普遍。根據對盧旺達大猩猩基金會 Karisoke 研究中心 53 年數據的分析,當幼年山地大猩猩失去母親(有時也失去父親)時,整個猩群會提供緩衝逆境的社會安全網,使牠們不會面臨高死亡風險或失去在社會等級制度中的位置。
如果你知道珍古德(Jane Goodall),那你也應該要知道 Dian Fossey,因為她是珍古德的學妹。
Dian Fossey 從小就喜歡動物,但大學時因為繼父的鼓勵而選擇唸商,其中一年暑假,跑去 Montana 的牧場工作,找回動動物的熱愛,回來後改念獸醫,但唸了以後覺得太難,又改念 occupational therapy,畢業後在醫院工作。期間因為看到去非洲玩回來的朋友的照片和在非洲旅行的故事,決定有一天一定要去非洲旅行。最後,她終於存到一筆錢去非洲,去了肯亞、坦尚尼亞、剛果和辛巴威。
她在坦尚尼亞的時候拜訪了 Dr. Louis Leakey,聊到了 Jane Goodall 在那關於黑猩猩的工作。之後她到剛果的時候,認識了野生動物攝影師,並加入他們找尋大猩猩和為牠們攝影的行列,然後 Dian 就決定要研究這些大猩猩。從非洲回來之後,她發表了很多她在非洲所見所聞的文章和照片,這些文章引起了 Dr. Louis Leakey 的注意,便問她要不要去非洲做長期的大猩猩研究計畫。
於是,她在 1966 年時回到非洲,在剛果的 Kabara meadow 研究大猩猩。1967 年時,因為剛果國內的政治因素離開,也因為境內危險,她轉到盧安達的 Volcanoes National Park 做研究,並在那裡建立 Karisoke Research Center。雖然她已經做了那麼多,但心底還是渴望一個學位,於是 1970 年的時候,她到劍橋的 Darwin College 的念博士,拜在 Dr. Robert Hinde 的門下,他也是 Jane Goodall 的指導教授,之後於 1974 年畢業,期間他在劍橋和非洲之前來回。她在非洲做研究的同時,意識到大猩猩的生存危機,雖然牠們不是獵人的目標,但常常掉入設給水牛和羚羊的陷阱裡。這期間,她和盜獵者起衝突,之後於 1985 年在非洲被殺害,兇手至今未知。
關於大猩猩的冷知識:每隻大猩猩的鼻紋是不一樣的,就像人類的指紋一樣,Dian 靠鼻紋分辨是哪隻大猩猩。
Articles:
Science | Gorillas in the wild often adopt young orphaned apes
Science | Mountain gorillas bounce back from rough childhoods better than many humans and other primates
Papers:
RE Morrison, W Eckardt, F Colchero et al. Social groups buffer maternal loss in mountain gorillas. eLife (2021) DOI: 10.7554/eLife.62939
RE Morrison, W Eckardt, TS Stoinski et al. Cumulative early-life adversity does not predict reduced adult longevity in wild gorillas. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.04.051
社會安全網不只在人類社會中,為的是幫助人們度過逆境,在猩猩的社會中也是。
是的,大猩猩也有逆境,也有社會安全網。
圖片來源:World Wild Life
山地大猩猩的逆境
1978 年時,年僅四歲的一隻名為 Titus 的山地大猩猩(mountain gorilla)居住在東非的 Virunga 山脈,經歷了一系列不可思議的悲劇。牠的父親和兄弟被偷獵者殺害,隨著牠的部落重新組合,加上雄性大猩猩爭奪主導地位,另一隻大猩猩殺害了牠的妹妹。牠的母親和姐姐逃離了危險的情況,將牠留在新的社會秩序中照料自己。雖然之前有研究顯示,靈長類動在年幼時若經歷許多逆境,往往會活得較短,但是在 Titus 身上卻有不同的結果。牠不只與部落中剩下的成員建立了新的聯繫,最後還繁衍出比任何其他已知大猩猩更多的後代,在 2009 年去世時享年 35 歲,這對大猩猩來說是相當長壽的。
從很多跨領域的研究裡知道,早期生活逆境(early-life adversity, ELA)是許多物種的主要選擇壓力,且會影響健康和壽命。今年有一篇研究是根據保育組織 Dian Fossey Gorilla Fund (DFGF) 研究人員收集的數十年數據,分析了 DFGF 在 Rwanda 火山國家公園的 253 隻山地大猩猩的 55 年記錄,探討六種假定的 ELA 來源對生存的影響。
這六個大猩猩個逆境為:
1. 喪失父親 (paternal loss)
2. 喪失母親 (maternal loss)
3. 群體成員的幼猩被殺 (infanticide of a group member)
4. 群體的不穩定 (group instability)
5. 缺乏同齡的猩猩 (few age-mates)
6. 兄弟姐妹互相競爭 (a competing sibling)
從經歷了六個逆境的 Titus 身上可以看見,大猩猩有從早年逆境中重新振作的罕見能力。不論年幼的山地大猩猩的生活有多麼痛苦,如果這些靈長類動物能夠成年(在這項研究中定義為六歲),它們的壽命與其他大猩猩一樣長。事實上,像 Titus 這樣經歷了六種或全部逆境因素的大猩猩往往比同齡的猩猩活得更久,也許這是因為克服如此多逆境需要特別強壯、健康的動物。
山地大猩猩能夠在年幼時遭遇困境後仍然成長茁壯的原因尚不十分清楚,不過可能跟牠們的社會安全網有關。牠們生活在緊密結合的社群中,社交結構相對靈活,同一群體內就算有多位成年雄性大猩猩也能夠和諧地生活,即使領地有重疊,群體間也傾向於互相容忍。此外,這些猩猩生活的地方是受政府保護的,因此有豐富的食物來源,不需要擔心沒東西吃。
山地大猩猩的社會安全網:領養
母親對哺乳動物在營養獨立之前的生存至關重要,但許多社會性哺乳動物在營養獨立後仍與母親共同居住。在這些物種中,之後如果失去母親所引起的社會逆境會大幅降低個體的適應能力。在另一篇研究中,探討了山地大猩猩(Gorilla beringei)在經歷喪母的這個逆境時,社會安全網如何幫牠度過。
幾年前,有四隻母山地大猩猩離家出走,不僅離開了牠的伴侶,一隻生病的銀背大猩猩,同時也拋棄了尚未學會覓食的幼兒,大多數被母親遺棄的哺乳動物都有早死的風險。不過,這些小猩猩的叔叔,一隻名叫 Kubaha 的雄性大猩猩開始照顧牠們,並讓牠們睡在牠的窩裡。
註:山地大猩猩在三歲半前為幼兒,八歲為成年,在十二歲後,背部的毛會變成銀色,因此被叫銀背(silverback)。
這篇研究指出,像 Kubaha 這樣願意當寄養父親的情況在山地大猩猩常常中相當普遍。根據對盧旺達大猩猩基金會 Karisoke 研究中心 53 年數據的分析,當幼年山地大猩猩失去母親(有時也失去父親)時,整個猩群會提供緩衝逆境的社會安全網,使牠們不會面臨高死亡風險或失去在社會等級制度中的位置。
關於 Dian Fossey Gorilla Fund (DFGF)
如果你知道珍古德(Jane Goodall),那你也應該要知道 Dian Fossey,因為她是珍古德的學妹。
Dian Fossey 從小就喜歡動物,但大學時因為繼父的鼓勵而選擇唸商,其中一年暑假,跑去 Montana 的牧場工作,找回動動物的熱愛,回來後改念獸醫,但唸了以後覺得太難,又改念 occupational therapy,畢業後在醫院工作。期間因為看到去非洲玩回來的朋友的照片和在非洲旅行的故事,決定有一天一定要去非洲旅行。最後,她終於存到一筆錢去非洲,去了肯亞、坦尚尼亞、剛果和辛巴威。
她在坦尚尼亞的時候拜訪了 Dr. Louis Leakey,聊到了 Jane Goodall 在那關於黑猩猩的工作。之後她到剛果的時候,認識了野生動物攝影師,並加入他們找尋大猩猩和為牠們攝影的行列,然後 Dian 就決定要研究這些大猩猩。從非洲回來之後,她發表了很多她在非洲所見所聞的文章和照片,這些文章引起了 Dr. Louis Leakey 的注意,便問她要不要去非洲做長期的大猩猩研究計畫。
於是,她在 1966 年時回到非洲,在剛果的 Kabara meadow 研究大猩猩。1967 年時,因為剛果國內的政治因素離開,也因為境內危險,她轉到盧安達的 Volcanoes National Park 做研究,並在那裡建立 Karisoke Research Center。雖然她已經做了那麼多,但心底還是渴望一個學位,於是 1970 年的時候,她到劍橋的 Darwin College 的念博士,拜在 Dr. Robert Hinde 的門下,他也是 Jane Goodall 的指導教授,之後於 1974 年畢業,期間他在劍橋和非洲之前來回。她在非洲做研究的同時,意識到大猩猩的生存危機,雖然牠們不是獵人的目標,但常常掉入設給水牛和羚羊的陷阱裡。這期間,她和盜獵者起衝突,之後於 1985 年在非洲被殺害,兇手至今未知。
關於大猩猩的冷知識:每隻大猩猩的鼻紋是不一樣的,就像人類的指紋一樣,Dian 靠鼻紋分辨是哪隻大猩猩。
Articles:
Science | Gorillas in the wild often adopt young orphaned apes
Science | Mountain gorillas bounce back from rough childhoods better than many humans and other primates
Papers:
RE Morrison, W Eckardt, F Colchero et al. Social groups buffer maternal loss in mountain gorillas. eLife (2021) DOI: 10.7554/eLife.62939
RE Morrison, W Eckardt, TS Stoinski et al. Cumulative early-life adversity does not predict reduced adult longevity in wild gorillas. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.04.051
Verve 針對降低膽固醇的基因治療藥物
針對高 Lp(a) 的藥物除了 Eli Lilly 的口服 Muvalaplin 和基因治療藥物 Lepodisiran 外,Verve Therapeutics 也有一個本來令人看好的基因治療藥物 VERVE-101,和 Lepodisiran 不同的是它的標靶基因是 PCSK9。
膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送,脂蛋白由脂肪和蛋白質組成,蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL),通常被稱為好膽固醇,蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL),常被稱為壞膽固醇,LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上,造成血管堵塞,增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外,另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a),一樣是富含膽固醇的脂蛋白,不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100,而 Lp(a) 產生的關鍵過程是 LPA 基因轉錄成 apo(a) mRNA 的這一步。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁,增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險,尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人,也因為是遺傳疾病,高 Lp(a) 的情況很難靠運動和飲食改善。
相關文章:Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran
2003 年的時候,科學家發現 PCSK9 的突變會使人年紀輕輕膽固醇(LDL)就很高,因為血液中的膽固醇會經由其受體被吸收進細胞內清除,而肝臟會製造 PCSK9 來降解 LDL 受體,如果 PCSK9 太多的話,LDL 受體就會減少,造成血液中的膽固醇過高。PCSK9 抑制劑便是用來提高 LDL 受體以降低膽固醇,人體通常對 PCSK9 抑制劑的耐受力不錯,
帶有家族性高膽固醇血症基因的人則是因為其中一個 LDL 受體基因突變,使其無法正常運作,因此功能正常的 LDL 受體比正常人少了一半,導致血液中的 LDL 無法有效被清除,需要每日服用 statins 或其他藥物來控制膽固醇,如果沒治療,很多會在五十歲以前因為心臟病或中風而死亡。
VERVE-101 的方式是突變患者的 PCSK9 基因,利用 CRISPR 改變其中一個 base pair,使它表現出正常功能的 PCSK9,讓患者體內少少的 LDL 受體存活的時間久一點。由於這是第一個使用在人體內的 CRISPR 基因治療,之前的都是把細胞抽出來編輯後再送進去,因此得到滿大的關注。
在他們的第一期臨床試驗裡,參與的是十位有家族性高膽固醇血症患者,需要服用最高劑量的藥物來控制血液中的膽固醇。在施打 VERE-101 之前,這些患者血液中的 LDL 濃度為 193 mg/dL(超過 50 mg/dL 算過高)。接受高劑量治療的三位患者在治療六個月後,血液中的 PCSK9 含量降到 47% 和 84% 之間,血液中的 LDL 濃度也降了 39% 至 55%。這個治療有一些副作用,接受治療後患者出現類感冒症狀,包括發燒、頭痛和身體痠痛等等,通常在幾天後就恢復正常。但是,有兩個本來就有動脈堵塞問題的患者在使用了 VERVE-101 後卻心臟病發,其中一個不幸過世,這位患者在臨床試驗開始前有出現胸痛的症狀,但並未告知研究團隊。VERVE 表示存活的那位,其心臟病和該治療無關,而過世的那位如果及時告知的話,會排除他進入臨床試驗。不過,話雖如此,11 月 12 日當他們發表臨床試驗結果後,隔天 VERVE 的股票還是大跌了一波。
News:
Science | Base editing, a new form of gene therapy, sharply lowers bad cholesterol in clinical trial
Nature | First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns
Lp(a) 是什麼?
膽固醇是由脂蛋白(lipoproteins)運送,脂蛋白由脂肪和蛋白質組成,蛋白質高、脂肪較低的為高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL),通常被稱為好膽固醇,蛋白質低、脂肪高的則為低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL),常被稱為壞膽固醇,LDL 過高的話可能會堆積在血管壁上,造成血管堵塞,增加動脈硬化、心肌梗塞等等心血管疾病的風險。除了這兩種外,另外有一種和 LDL 很像的脂蛋白叫 Lp(a),一樣是富含膽固醇的脂蛋白,不同的是它還有 apolipoprotein (a) 和 apo B100,而 Lp(a) 產生的關鍵過程是 LPA 基因轉錄成 apo(a) mRNA 的這一步。Apo(a) 和 apo B100 鏈接在一起的組合會堆積在血管壁,增加血管栓塞、心臟病、中風和主動脈瓣狹窄(aortic stenosis)的風險,尤其是帶有家族性高膽固醇血症(Familial Hypercholesterolemia, FH)基因的人,也因為是遺傳疾病,高 Lp(a) 的情況很難靠運動和飲食改善。
相關文章:Eli Lilly 的膽固醇藥物 Muvalaplin 和 Lepodisiran
PCSK9 和膽固醇的關係
2003 年的時候,科學家發現 PCSK9 的突變會使人年紀輕輕膽固醇(LDL)就很高,因為血液中的膽固醇會經由其受體被吸收進細胞內清除,而肝臟會製造 PCSK9 來降解 LDL 受體,如果 PCSK9 太多的話,LDL 受體就會減少,造成血液中的膽固醇過高。PCSK9 抑制劑便是用來提高 LDL 受體以降低膽固醇,人體通常對 PCSK9 抑制劑的耐受力不錯,
帶有家族性高膽固醇血症基因的人則是因為其中一個 LDL 受體基因突變,使其無法正常運作,因此功能正常的 LDL 受體比正常人少了一半,導致血液中的 LDL 無法有效被清除,需要每日服用 statins 或其他藥物來控制膽固醇,如果沒治療,很多會在五十歲以前因為心臟病或中風而死亡。
Verve 的基因治療
VERVE-101 的方式是突變患者的 PCSK9 基因,利用 CRISPR 改變其中一個 base pair,使它表現出正常功能的 PCSK9,讓患者體內少少的 LDL 受體存活的時間久一點。由於這是第一個使用在人體內的 CRISPR 基因治療,之前的都是把細胞抽出來編輯後再送進去,因此得到滿大的關注。
在他們的第一期臨床試驗裡,參與的是十位有家族性高膽固醇血症患者,需要服用最高劑量的藥物來控制血液中的膽固醇。在施打 VERE-101 之前,這些患者血液中的 LDL 濃度為 193 mg/dL(超過 50 mg/dL 算過高)。接受高劑量治療的三位患者在治療六個月後,血液中的 PCSK9 含量降到 47% 和 84% 之間,血液中的 LDL 濃度也降了 39% 至 55%。這個治療有一些副作用,接受治療後患者出現類感冒症狀,包括發燒、頭痛和身體痠痛等等,通常在幾天後就恢復正常。但是,有兩個本來就有動脈堵塞問題的患者在使用了 VERVE-101 後卻心臟病發,其中一個不幸過世,這位患者在臨床試驗開始前有出現胸痛的症狀,但並未告知研究團隊。VERVE 表示存活的那位,其心臟病和該治療無關,而過世的那位如果及時告知的話,會排除他進入臨床試驗。不過,話雖如此,11 月 12 日當他們發表臨床試驗結果後,隔天 VERVE 的股票還是大跌了一波。
News:
Science | Base editing, a new form of gene therapy, sharply lowers bad cholesterol in clinical trial
Nature | First trial of ‘base editing’ in humans lowers cholesterol — but raises safety concerns
2023年11月18日 星期六
誰說無腦就無法學習?水母沒腦也可以學習
科學家們已知道刺絲胞動物門(Cnidaria)的動物,包括水母、海葵(sea anemones)和珊瑚,雖然沒有腦,但還是有基礎的學習能力,但牠們的學習為非連結學習(nonassociative learning),也就是兩個刺激之間不需要有關聯就可以產生反應。相較之下,連結學習 則是透過比較兩個刺激之間的不同之處來改變行為模式,其著名的實驗即 #帕夫洛夫的狗,通常只有神經系統較為進化的動物才能做到,例如人類和哺乳類動物。水母,由於其神經系統散佈全身,沒有像人類大腦的中央空治系統,因此一直以來被認為無法做連結學習。不過,加勒比海箱型水母(Caribbean box jellyfish) Tripedalia cystophora 與眾不同,牠雖然只有指甲大小,但卻有 24 隻眼。牠神經系統包括了四個 rhopalia,也是牠的視覺中樞,每個 rhopalia 裡面有六隻眼和約一千個神經元,水母靠這些眼睛來偵測熱帶潟湖中的紅樹林根部,避免自己在覓食的時候撞到樹根。
J Bielecki et al. PLOS ONE (2014) DOI: 10.1371/journal.pone.0098870
哥本哈根大學的研究團隊做了一個實驗,來測試箱型水母是否能夠連結學習。在大自然中,箱型水母是靠紅樹林根部之間的微小甲殼類動物為生。為了模仿這種環境,研究人員將十二隻箱型水母放入圓柱形的水箱中,水箱壁上圖有黑白或灰白相間的直條紋來模仿樹根,這些深色條紋在水母看來就像是清澈或混濁水中的紅樹林根,然後用相機紀錄約七分鐘,以觀察水母的行為。
他們發現在混濁的水中,水母剛開始對灰色條紋沒反應,因為牠們的視覺系統無法清楚地偵測到灰色條紋,大概以為還有段距離,於是游過去後就撞到了。不過,在撞了幾次後,水母就學到了,開始把灰色條紋認為是混濁水裡的樹根,距離沒牠以為的那麼遠,便開始避開灰色條紋,從剛開始的幾分鐘距離牆壁 2.5 公分,到後面的幾分鐘便距離牆壁約 3.6 公分,本來每分鐘會撞上 1.8 次,到後來降到每分鐘只撞上 0.78 次。
為了近一步了解牠的學習機制,研究團隊把 #rhopalia 分離出來,然後讓它面對螢幕,螢幕上有灰色條紋緩慢地從螢幕的一側移動到另一側,在水母偵測移動的灰色條紋時,他們紀錄下水母的神經活動。水母之眼一開始對灰色條紋沒反應,但在研究團隊用微小的電流刺激水母的運動神經,模擬牠撞到灰色條紋的情況後,水母之眼就會開始釋放出一種高頻的電流,讓身體知道前方是障礙物,須迴避。在經過幾次這樣的訓練後,水母之眼就像在水裡游動的活水母一樣,一但偵測到灰色條紋就會釋放出「快點游走」的高頻的電流。這表示什麼?這個 rhopalial nervous system (RNS) 就是箱型水母的學習中心,讓牠們有連結學習的能力。
Articles:
Science | No brain, no problem. Jellyfish learn just fine (2023)
Nature | How to train your jellyfish: brainless box jellies learn from experience
Paper:
J Bielecki, SKD Nielsen, G Nachman & A Garm. Associative learning in the box jellyfish Tripedalia cystophora. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.08.056
J Bielecki et al. PLOS ONE (2014) DOI: 10.1371/journal.pone.0098870
哥本哈根大學的研究團隊做了一個實驗,來測試箱型水母是否能夠連結學習。在大自然中,箱型水母是靠紅樹林根部之間的微小甲殼類動物為生。為了模仿這種環境,研究人員將十二隻箱型水母放入圓柱形的水箱中,水箱壁上圖有黑白或灰白相間的直條紋來模仿樹根,這些深色條紋在水母看來就像是清澈或混濁水中的紅樹林根,然後用相機紀錄約七分鐘,以觀察水母的行為。
他們發現在混濁的水中,水母剛開始對灰色條紋沒反應,因為牠們的視覺系統無法清楚地偵測到灰色條紋,大概以為還有段距離,於是游過去後就撞到了。不過,在撞了幾次後,水母就學到了,開始把灰色條紋認為是混濁水裡的樹根,距離沒牠以為的那麼遠,便開始避開灰色條紋,從剛開始的幾分鐘距離牆壁 2.5 公分,到後面的幾分鐘便距離牆壁約 3.6 公分,本來每分鐘會撞上 1.8 次,到後來降到每分鐘只撞上 0.78 次。
為了近一步了解牠的學習機制,研究團隊把 #rhopalia 分離出來,然後讓它面對螢幕,螢幕上有灰色條紋緩慢地從螢幕的一側移動到另一側,在水母偵測移動的灰色條紋時,他們紀錄下水母的神經活動。水母之眼一開始對灰色條紋沒反應,但在研究團隊用微小的電流刺激水母的運動神經,模擬牠撞到灰色條紋的情況後,水母之眼就會開始釋放出一種高頻的電流,讓身體知道前方是障礙物,須迴避。在經過幾次這樣的訓練後,水母之眼就像在水裡游動的活水母一樣,一但偵測到灰色條紋就會釋放出「快點游走」的高頻的電流。這表示什麼?這個 rhopalial nervous system (RNS) 就是箱型水母的學習中心,讓牠們有連結學習的能力。
Articles:
Science | No brain, no problem. Jellyfish learn just fine (2023)
Nature | How to train your jellyfish: brainless box jellies learn from experience
Paper:
J Bielecki, SKD Nielsen, G Nachman & A Garm. Associative learning in the box jellyfish Tripedalia cystophora. Current Biology (2023) DOI: 10.1016/j.cub.2023.08.056
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