K他命在治療憂鬱症上的突破 (update)

Ketamine (K他命)的大新聞，這篇研究在上禮拜三刊在 Nature 後隔天，連兩天我們實驗室都在討論。Ketamine 是什麼大家都知道，它在 1960 年代便已出現，最初是當鎮定劑使用，現在則是用來麻醉動物[註1]，但是它其實在治療憂鬱症上很有效，目前的憂鬱症藥物主要是 SSRIs，作用很慢而且需要持續施藥，病人需要幾週至上月才會對 SSRIs 產生反應，但重度憂鬱症的人可能等不到藥物反應就自殺了。Ketamine 的作用則很快，只要幾個小時就能改善心情，而且一劑藥就可以維持一週，不過它的副作用就是會上癮和產生 dissociative effect (感覺和周遭環境和自身脫離)，所以目前很多用 ketamine 做研究，希望能找出它的作用機制，然後研發出和它作用相同但沒有副作用的藥物，只是到目前都還無法確定 ketamine 是如何作用的，研發中的藥物(同樣是 NMDAR antagonists)效果也沒K他命好。

這篇研究的重點是產生抗憂鬱效用的並不是 ketamine 本身，而是它的其中一個代謝產物(metabolite)。目前都認為 ketamine 的機制是抑制神經傳導物質接受器 NDMAR (antagonist)，然後 (S)-ketamine 的效用比 (R)-ketamine 好，因為它對 NDMAR 的抑制效果是 (R)-ketamine 的三到四倍，但是這個研究用了幾個抗憂鬱指標的行為測試[註2]後發現 (R)-ketamine 在抗憂鬱的效果比較好。

Ketamine 進到身體以後會產生代謝物(metabolite)，包括有 norketamine, hydroxyketamines, dehydronorketamine 和 HNKs ((2S,6S;2R,6R)-hydroxynorketamine)。Ketamine 和其中一個代謝物 N-demethylated (R,S)-norketamine 是有活性的(active)，其他的代謝物因為沒有麻醉效果所以被認為沒活性(inactive)。在施打 ketamine 後，(2S,6S;2R,6R)-HNK 是老鼠腦中和血液中，還有人類血液中的主要代謝物。有趣的是 ketamine 的抗憂鬱效用在母鼠比在公鼠好，於是他們研究了老鼠腦中 ketamine 和其代謝物的量，發現 ketamine 和 norketamine 在公鼠和母鼠腦中的量是一樣的，但是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 在母鼠腦中的量卻是公鼠的三倍。

為了確認是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 的作用，他們做了無法代謝的 ketamine, (R,S)-d2-KET，但是同樣可以抑制 NMDAR，施打了 (R,S)-d2-KET 老鼠的腦部裡的 ketmaine 含量不變，但是無法代謝為 HNKs，而且也無法讓老鼠在 FST 和 learned helplessness test 中產生抗憂鬱行為，表示 ketamine 的抗憂鬱效用是 (2S,6S;2R,6R)-HNK 所引起的。他們也為老鼠分別施打 (2S,6S)-HNK 或 (2R,6R)-HNK，跟 (R,S)-ketamine 同樣，(2R,6R)-HNK 的效用比 (2S,6S)-HNK 的效用好，而且同樣一劑就能產生作用，可以維持三天以上。

和 ketamine 不同的是它不是作用在 NMDAR，而是作用在另一個接受器 AMPAR 上面，老鼠的海馬旋(hippocampus)在施打 (2R,6R)-HNK 二十四小時後，AMPAR 的表現量增加了，這可能是它的抗憂鬱效用能夠持久的原因。

最後要看的就是副作用了，他們的實驗顯示即使用了會有麻醉效果的高劑量，它在老鼠身上沒有產生施打 ketamine 後會出現的副作用，不會影響老鼠的行動，也沒有上癮的症狀。如果 (2R,6R)-HNK 的效用在人類身樣同樣好，也同樣沒有副作用，那真是抗憂鬱藥物研究的突破啊，同時對憂鬱症病患也是一大福音，憂鬱症的人有救了。

註：
1. 動物實驗會用 ketamine 來麻醉老鼠
2. 此研究用的行為測試包括 forced-swim test (FST, 在水中找平台), novelty-suppressed feeding test (NSF, 測老鼠的食慾)和 learned helplessness test (測老鼠是否會避開電擊)，以上都是用來測老鼠的求生意志。

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這篇研究在我們實驗室引起了不小的討論，其他研究 ketmaine 和憂鬱症的實驗室也在討論，這麼大突破的研究竟然沒上普通新聞？我覺得這很值得報導啊。（難道是因為政治不正確？XD）

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July 2017 Update:

這個月有一篇發表在 Nature 的短篇是關於 Zanos et al 這篇的。Zanos 的這篇表示 (2R,6R)-HNK 是作用在 AMPAR 上面，而不是跟 ketamine 同樣作用在 NMDAR 上面，原因是 ketamine 的機制被認為是抑制 NMDAR 和 eEF2K，降低 eEF2 phosphorylation，但是當他們加了抑制 NMDAR 的藥物 AP5 後，(2R,6R)-HNK 仍能夠引發大量的 AMPAR 電流(AMPAR-mediated fEPSPs & EPSCs)。而在施打 ketamine 或 (2R,6R)-HNK 之前給予老鼠抑制 AMPAR 的藥物 NBQX 的話，那老鼠便不會出現抗憂鬱的行為，表示 (2R,6R)-HNK 並不是作用在 NMDAR，而是在 AMPR。

這個月 Suzuki et al 的這篇做了類似的實驗，但是他們用了兩種藥量，一個是 Zanos 他們用的 10μM，一個是較高劑量的 50μM，然後測試 (2R,6R)-HNK 是否真的不會作用在 NMDAR 上面，結果顯示 10μM 的確是和 Zanos 他們做出來的一樣，對 NMDAR 沒影響，但是較高劑量的 50μM 則是會抑制 NMDAR 的電流(mEPSC)，所以 Suzuki 他們認為 (2R,6R)-HNK 跟 ketamine 同樣是作用在 AMPAR 上面。

對於此，Zanos 這方回應說，既然 (2R,6R)-HNK 在低劑量的時候就可以出現抗憂鬱效果，且不會影響 NMDAR 的電流，表示其抗憂鬱的效用和 ketamine 並不一樣，並非作用在 NMDAR，甚至用比 10uM 低的劑量都同樣有抗憂鬱的效果。在這麼低劑量的情況下並無法抑制 NMDAR，表示 (2R,6R)-HNK 抗憂鬱的效果並非是因為抑制 NMDAR 而造成的。

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Articles:

H Ledford, How club drug ketamine fights depression. Nature (2016)

L Sanders, A breakdown product, not ketamine, may ease depression. ScienceNews (2016)


Paper:

P Zanos et al, NMDAR inhibition-independentantidepressant actions of ketaminemetabolites. Nature (2016)

K Suzuki et al, Effects of a ketamine metabolite on synaptic NMDAR function. Nature (2017) (includes reply from Zanos et al)