2016年10月25日 星期二

粒線體移植:有三個父母的小孩

你能想像你的親生父母親有三位嗎?最近有個新聞是說有個嬰兒的 DNA 來自三個人,兩個媽媽和一個爸爸。嬰兒的父母是約旦人,媽媽帶有因粒線體基因(mtDNA)突變(8933T>G)而造成的罕見疾病 Leigh's syndrom,是一種神經性疾病。她流產了四次,有兩個小孩分別在八個月大和六歲大的時候因此疾病而死,被診斷出有 98% 的粒線體基因帶有突變 [7],因此求助於紐約的 New Hope Fertility Center,利用體外受精(IVF, in vitro fertilization)技術幫她製造了一個粒線體沒有問題的受精卵,然後在今年四月她的小男孩出生了。

執行這個技術的是 John Zhang 和他的團隊,雖然這個團隊是在美國,但因為法規的問題,所以手術是在墨西哥進行的。粒線體治療(MRT, mitochondria replacement therapy)有兩種,一種是 pronuclear transfer (PN),是先讓媽媽帶有異常粒線體的卵子和爸爸的精子先受精,然後再把受精後的 pronuclei (細胞核)取出來,放到粒線體正常(第三者)的受精卵裡(其 pronuclei 已先被取出)。另一種是 maternal spindle transfer (SNT, spindle nuclear transfer),是先把媽媽的卵子細胞核裡的染色體先取出來,放到粒線體正常(第三者)的卵子裡(染色體已先被取出),然後再讓換過染色體、粒線體正常的卵子和爸爸的精子受精 [1]。


Figure: E Callaway, Nature 2014

這對夫妻因為宗教因素選擇了用 SNT。Zhang 團隊做了五個受精卵,把其中一個送到媽媽體內,之後成功存活並且出生了,這個嬰兒因此帶了三個人的 DNA,分別來自爸爸和媽媽的染色體(nuclear DNA),和捐贈者(donor)的粒線體 DNA [2, 3]。

事實上這並不是第一次使用 MRT,第一次利用 MRT 而出生的嬰兒是在 1990 年代,只不過那時是用 PN,這次則是第一次使用 SNT 出生的嬰兒。而英國也在去年二月通過了法案,讓 MRT 治療合法化 [4, 5]。在美國,理論上是可以使用 MRT,只是需要 FDA 審核通過,不過去年 Congress 禁止 FDA 使用政府的經費審核想要操作人類胚胎基因的提案,而禁令可能會持續到 2017 年,所以這次是在墨西哥做的,因為墨西哥目前還沒有法律可管。此舉當然引發不少爭議,除了倫理上的,還有一些技術上的問題 [2, 3, 5]。

根據目前發表在 Fertility and Sterility 的 abstract [7],還有 Zhang 在十月 19 日在 American Society for Reproductive Medicine 年會裡的報告 [3],幾乎所有的卵子的 mitochondrial DNA 都有突變,但是把母親卵子的細胞核轉到 donor 的細胞核後,轉移後的卵子只剩 5% 的 mtDNA 帶有突變。雖然 MRT 的先驅 Jacques Cohan 說在 20% 以下都不會有症狀,但是紐約 Stem Cell Foundation 幹細胞專家,同時也是研發 MRT 的 Dietrich Egli 認為 5% 算是高了,因為正常嬰兒細胞內有問題的 mtDNA 平均只有 1.6%,雖然這是有意義的一個進展,但技術操作的不算好,他擔心帶過去的那 5% 的突變 mtDNA 是否會造成小孩在發育和生長上的問題 [2, 3]。

時隔一年後的 2017,Zhang 發表了手術的細節,還有嬰兒的狀況 [6, 8]。 他說嬰兒小便中的細胞,其帶有的 mtDNA 只有 2% 是有問題的,但是包皮細胞帶有的 mtDNA 則是高達 9% 是有問題的,至於其他的器官則難以檢驗,而據知小孩的父母目前也拒絕接受其他檢查,除非有治療上的需要。



Articles:

1. Ewen Callaway, Reproductive medicine: The power of three. Nature, News (2014)

2. Sara Reardon, ‘Three-parent baby’ claim raises hopes — and ethical concerns. Nature, News (2016)

3. Sara Reardon, Reports of ‘three-parent babies’ multiply. Nature (2016)

4. Ewen Callaway, World hails UK vote on three-person embryos. Nature (2015)

5. Ewen Callaway, Three-person embryos may fail to vanquish mutant mitochondria. Nature (2016)

6. Sara Reardon, Genetic details of controversial 'three-parent baby' revealed. Nature (2017)


Papers:

7. J Zhang et al, First live birth using human oocytes reconstituted by spindle nuclear transfer for mitochondrial DNA mutation causing Leigh syndrome. Fertility and Sterility (2016) Abstract.

8. M Alikani et al, First birth following spindle transfer for mitochondrial replacement therapy: hope and trepidation. Reproductive BioMedicine Online (2017)









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