2017年4月10日 星期一

免疫缺乏症:一個花了 35 年才找到病因的病

在 CBC 看到這個案例的新聞,但是新聞寫得不清不楚,連是哪個基因突變都沒講,於是就找到 McGill 自己發的新聞稿。這個案例是三十年前時,有一位男孩 Steven Francis 不停的出現感染症狀,例如細菌感染、病毒感染、黴菌感染和上呼吸道感染之類的,要一直不停的治療,看了很多醫生(甚至還跑去美國看)卻都找不出原因。這個情況困擾的他三十年,中間還曾經因為嚴重感染差點死掉,直到 2012 年當年的男孩已經變成三十歲的成人時,家庭醫生轉介他到 McGill University (Research Institute of the McGill University Health Centre, RI-MUHC) 的 Dr. Donald Vinh。

Dr. Vinh 喜歡研究一些疑難雜症,當他接手 Francis 這個案例後,除了看他三十年來堆積成箱的病例,也開始查他祖宗十八代的病史。因為自 1980s 年代後許多免疫缺乏症(immunodeficiency)開始被發現,Dr. Vinh 便想會不會 Francis 的病跟免疫有關,然後他發現 Francis 的一個跟免疫有關的基因有突變。

ZAP70 是一個 cytoplasmic tyrosine kinase,負責啟動(activate) T cells,如果 ZAP70 喪失功能,那身體的免疫系統便無法作用,也無法啟動防禦系統對抗細菌或病毒入侵,造成 combined immunodeficiency (CID)。ZAP70 突變的話通常是致命的,如果兩個 ZAP70 的基因都突變的話,小孩會不停地反覆嚴重感染,需要在五歲以前接受骨髓移植才能存活。

Francis 的突變比較特別,並不是一個眾所皆知會造成免疫缺乏的突變,在 ZAP70 DNA 的序列上是 homozygous 1272C>T,氨基酸序列則是 G355G (DNA 上為 GGC > GGT),也就是這個 DNA 上的突變並不會造成氨基酸序列的改變,但為什麼會致病呢?因為這個突變產生的 mRNA 會導致不正常 mRNA slicing,結果會造成 19-bp deletion,這個 deletion 產生的 frame-shift 會使得氨基酸序列變短(premature stop codon)。突變的 ZAP70 (DSS mut) 表現量比正常的 ZAP70 (DSS wt) 要低,也無法啟動 TcR (T-cell receptor) signalling。

Dr. Vinh 發現如果只帶有一個突變的話(heterogenous),DSS wt 的功能會蓋過 DSS mut 的 ZAP70,所以對生理上不會造成太大影響,如果是 homogenous 的話,DSS mut 就會蓋過 MSS wt,造成 T cell 的功能失衡,於是他想了一個方法,就是用 oligonucleotide 來抑制不正常的 mRNA splicing,降低 DSS mut,讓 DSS wt 的表現和功能上升。他用的是一個目標序列為 1272C>T 突變的 antisense morpholino oligonucleotide (AMO),結果試驗在體外培養的細胞(病人的 PBMC)上的效果不錯。

三十年說短不短,但還是算在有生之年找到治療方法,雖然離用在人體身上可能還需要一段時間。是說這麼細微的突變(畢竟氨基酸序列並沒有改變),要怎麼發現是因為 ZAP70 mRNA splicing 不正常造成的呢?是把所有跟免疫相關的基因序列和它們的 mRNA 都定序比對,看哪個基因有突變或表現不正常嗎?覺得能找到病因真是很厲害啊。



CBC 的新聞:McGill researcher solves case of 'mystery boy' whose illness eluded doctors for decades

McGill 的新聞稿:Solving medical “cold cases” through genetics

論文:C Gavino et al, Morpholino-based correction of hypomorphic ZAP70 mutation in an adult with combined. Journal of Allergy and Clinical Immunology (2017)










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