是否有可能取代鴉片類止痛藥的 NFEPP

目前常用的止痛藥很多是鴉片類(opioids)，像是海洛因、嗎啡等等，它們作用在 opioid receptors (ORs)。Opioid receptors 是一種 GPCRs，分佈在中樞神經系統(central nervous system, CNS)和周邊神經系統(peripheral nervious system, PNS)裡的痛覺神經網絡(nociceptive neural circuitry)，opioid receptors 被啟動後，會抑制神經細胞，中止痛覺的傳送，所以有麻醉止痛的效果。鴉片類藥物雖然止痛(analgesic)效果很好，但其副作用也不小，包括暈眩、噁心、呼吸窘迫( respiratory depression)和上癮等症狀。近來北美最為氾濫的此類藥物當屬 fentanyl，其效用比嗎啡高上八十倍，因為可以自己合成，比海洛因便宜，且只要一點點就可以就可以達到效果，常被混在海洛因或夜店藥裡，因此容易讓人不小心過量致死，加拿大 BC 省光今年上半年(一到七月)因 fentanyl 過量致死的就有九百多人。

ORs 分為四種：mu (μ), kappa (κ), and delta (δ) opioid receptors 和 opioid receptor like-1 (ORL1)，最常用來止痛的鴉片類藥物多是作用在 μ opioid receptors (MORs)，但因為 MORs 也參與了腦內回饋系統(reward system)，所以也會產生上癮的現象。

這篇研究的作者們認為，鴉片類藥物之所以會有其他副作用，是因為 ORs 分佈在中樞神經和周邊神經系統，當藥物作用在中樞神經系統的 ORs，就會出現嘔吐或呼吸困窘等症狀，而痛覺接收和傳送是發生在周邊神經系統，如果能讓藥物只作用在疼痛部位的神經細胞，也許便可以避免掉副作用。在慢性疾病造成的發炎和疼痛情況下，會有細胞組織酸化的現象。跟正常的細胞環境相比，受傷的組織其酸鹼值比較低，因此他們比較了在正常情況下和發炎情況下，藥物和 MORs 的反應，希望能找到一個只有在酸性環境下才會啟動 MORs 的藥物，以避免在正常情況下也會啟動 MORs 而產生包括上癮等等的副作用。以 fentanyl 為例，它的 pKa (disscoiation constant) 大於 8，因此在正常生理情況下(pH7.4)和發炎組織(pH5-7)的情況下都會被質子化(protonated)，進而啟動 MORs。作者者們認為在正常情況下啟動 MORs 會產生不必要的副作用，所以想找一個 pKa 小於七，只有在組織發炎、需要止痛的情況下才會啟動 MORs 的物質。

通常要讓一個化學物質的 pKa 降低，可以把它的 H (hydrogen) 改成 F (fluorine)，少了一個可以做 H-bond 的連結，就會降低兩者(ligand & MOR)之間的 interaction。他們改造了 fentanyl 的幾個地方後，選中了這個 pKa = 6.8 的 NFEPP ((±)-N-(3-fluoro-1-phenethylpiperidin-4-yl)-N-phenyl-propionamide)，因為他們認為當 pKa 在 6~7 之間的話，組織發炎時的酸鹼值就足以質子化 NFEPP。


Figure: V Spahn et al, Science (2017)

跟 fentanyl 相比，NFEPP 在正常的生理情況下不會啟動 MORs，靜脈注射(i.v.)只會使發炎的部位依劑量的不同出現不同程度的麻醉、止痛(analgesia)效果，並且高劑量(75g/kg)的注射也沒產生呼吸困窘的副作用。它不像 fentanyl 在低劑量(8-12ug/kg)時即可在健康部位和發炎部位皆出現明顯的止痛效果，並且在其三分之一的量(32ug/kg)下就會造成致死的呼吸窘迫症狀。除此之外，fentanyl 在皮下注射(s.c.)為 30-50ug/kg 的劑量時會產生的依賴藥物的現象，然而 NFEPP 在高劑量(150ug/kg)下並沒有讓老鼠出現上癮的現象。Fentanyl 在 20-60ug/kg 會依劑量高低產生不同程度的四肢麻痺和便秘情形，NFEPP 則在高劑量(150ug/kg)下也未出現這些症狀。

看來降低 pKa 是能解決 fentanyl 產生的問題，不過他們可能需要多加一個情況做比較。在這個研究裡，試驗的老鼠都是有發炎症狀的，只是一隻腳有一隻腳沒有，然後兩隻腳做比較。保險起見，也許要加一個完全健康沒任何發炎症狀的老鼠做比較，看看是否在健康的老鼠身上也不會出現上癮等等的副作用。



Article:

TM Villanueva, Analgesia: Designing out opioid side effects. Nature Review Drug Discov (2017)

PRF / A New Opioid Targets Active Sites of Inflammation to Relieve Pain


Paper:

V Spahn & G Del Vecchio al, A nontoxic pain killer designed by modeling of pathological receptor conformations. Science (2017)